Cytochrome P450. Istraktura at pag-andar
Kabilang sa mga enzymes ng 1st phase, ang nangungunang lugar ay sumasakop sa sistema ng Cytochrome R450 (P450 o CYP) mula sa punto ng view ng catalytic activity na may kaugnayan sa isang malaking bilang ng Xenobiotics. Ang pinakamalaking konsentrasyon ng Cytochrome P450 ay matatagpuan sa endoplasmic reticulum ng hepatocytes (microscoms). Hepatic microsomal cytochromes P450 I-play ang isang mahalagang papel sa pagtukoy ng intensity at oras ng pagkilos ng mga alien compounds at key-in xenobiotic detoxification, pati na rin sa pag-activate ang mga ito sa nakakalason at / o carcinogenic metabolites. Cytochrome P450-dependent MonooxyGenase ay isang multimenme electron-transport system. Ang lahat ng Cytochromes P450 ay mga protina na naglalaman ng mikrobyo. Kadalasan, ang Hemskie Iron ay nasa oxidized na estado (Fe3 +). Ipinapanumbalik sa Fe2 + State, ang Cytochrome P450 ay makakapag-bind ng ligands, tulad ng oxygen o carbon monoxide. Ang isang complex ng naibalik na Cytochrome P450 na may CO ay may pinakamataas na pagsipsip ng 450 nm, na siyang batayan
ang mga pangalan ng mga enzymes na ito. Ang pangunahing reaksyon na ang catalyzing cytochromes P450 ay isang monooxygenase, kung saan ang isang oxygen atom ay nakikipag-ugnayan sa substrate (RH), at ang iba ay naibalik sa H2O. Ang reaksyon ay kasangkot sa reaksyon sa reaksyon:
RH (Substrate) + O2 + Nadfh + H + -\u003e ROH (Produkto) + H2O + NADF +
Ang mekanismo dahil sa kung saan ang cytochrome ay tumatanggap ng isang elektron mula sa Nadfh ay depende sa intracellular localization ng Cytochrome P450. Sa EPR, kung saan ang karamihan ng hematoproteins na kasangkot sa biotransformation ng Xenobiotics ay matatagpuan, isang elektron ay ipinadala sa pamamagitan ng flavoprotein, na tinatawag na Nadfh-P450 reductase. Ang isang reductase molecule ay maaaring maghatid ng mga elektron sa maraming iba't ibang mga molecule ng P450. Sa mitochondria, kung saan matatagpuan ang ITOHROMS ng P450, na nakikilahok sa biosynthesis ng steroid hormones at metabolismo ng bitamina D, ang elektron ay inilipat sa 2 protina: ferromodoxin o ferrocine reductase.
Sa Fig. 1 ay nagpapakita ng catalytic cycle ng Cytochrome P450. Ang ika-1 bahagi ng cycle ay binubuo sa pag-activate ng oxygen, 2nd - sa oksihenasyon ng substrate. Ang pamamaraan ng sistema ng microsomal MonooxyGenase ay unang inilarawan ng flight na may Etaber., Kasalukuyan itong nakumpirma ng maraming mananaliksik. Ang pamamaraan na ito ay ang mga sumusunod: Ang unang yugto ay binubuo sa pakikipag-ugnayan ng substrate na may oxidized form ng P450. Kapag nagbubuklod ng P450 sa mga substrates
may isang paglipat ng gem iron mula sa Lowospin hanggang sa isang mataas na spinning na estado. Ang ikalawang yugto ay binubuo sa pagpapanumbalik ng nagreresultang enzyme-substrate complex sa unang elektron, na may napfu na tukoy na transfer circuit mula sa napfn sa pamamagitan ng
flavoproteid i (Nappn-cytochrome r450 reductase). Ang ikatlong yugto ay binubuo sa pagbuo ng isang triple complex: nabawasan ang cytochrome P450-substrate oxygen. Ikaapat na yugto
kumakatawan sa pagpapanumbalik ng triple complex sa pamamagitan ng ikalawang elektron, na, bilang
ito ay pinaniniwalaan na compass mula sa nad-specific electron transfer circuit na binubuo ng
cytochrome b5 reductase o flavoproteide II at cytochrome B5. Ang ikalimang yugto ay binubuo ng ilang mga proseso na kasama ang intramolecular transformations ng nabawasan triple complex at ang pagkabulok nito upang bumuo ng isang hydroxylated produkto at tubig. Sa yugtong ito, ang Cytochrome P450 ay pumapasok sa isang mapagkukunan na oxidized form.
P450 cytochromes catalyze ang mga sumusunod na uri ng mga reaksyon: hydroxylation ng isang aliphatic o aromatic carbon atom; Epoxidation ng dual communication;
oksihenasyon ng atom (s, n, i) o n-hydroxylation; paglipat ng oxidized group;
pagkasira ng mahahalagang komunikasyon; Dehydrogenation. Ang ilang mga reaksyon catalyzed
cytochrome P450, iniharap sa Fig. 2 at 3. Maraming mga klase ng mga reagents ay mabuti
ang huling carbon ay hydroxylated sa chain, ang tinatawag na omega-hydroxylation. So.
may panloob na hydroxylation sa maraming posisyon (posisyon -1, - 2).
Ito ay humahantong sa iba't ibang iba't ibang mga opsyon ng produkto, kahit na may isang simpleng alkane bilang hexane. Tandaan na ang mga cyclic hydrocarbons ay napapailalim din sa hydroxylation. Sa reaksyon ng hydroxylation, ang semi-acetal ay unang nabuo, na pagkatapos ay nagiging alkohol at aldehyde. Sa oksihenasyon ng alkenes ni Cytochrome P450, ang dalawang-dami ng oxides ay nabuo. Naiiba ang mga ito sa kanilang katatagan at maaaring maging mataas na reaktibo. Halimbawa, ang vinyl chloride ay metabolically lumipat sa isang oksido, na kung saan ay pagkatapos ay convert sa chloroacetaldehyde - mutagen kumikilos nang direkta sa DNA. Ang mga pag-aaral na ito ay humantong sa isang pagbabawal sa paggamit ng vinyl chloride sa sprayers. Ang vinyl group ng sterile (vinylbenzene) ay kilala para sa mga carcinogenic properties nito, ngunit ang katawan ng tao ay may kakayahang neutralizing ito, pagsasalin oxide gamit ang epoxyhydrolase enzyme sa isang diol. Ngunit ang epoxyhydrolase ay hindi laging tumutulong. Halimbawa, synthesizes cytochrome P450 synthesizes eplotoxin ephotoxin B1 sa vivo. Ang tambalang ito ay mataas ang reaktibo electrophile, hindi matatag at mabilis na bumubuo ng adduct na may DNA. Bilang karagdagan, ang diol na nabuo mula sa epoxide ay hindi rin matatag at mataas na reaktibo. Ang oksihenasyon ng mga aromatic compounds sa pamamagitan ng Cytochrome P450 ay nagbibigay din ng epoxy, ngunit mabilis silang pumunta sa phenol. Bilang isang resulta ng hydroxylation ng benzene, ang nakuha phenol ay maaaring muli maging hydroxylate, nagiging catechol o hydroquinone. Tandaan na ang catechol at hydroquinone ay maaaring tumugon sa oxygen, suppressing katulad na mga reaksyon sa quinones at superoxide na toxins. Ang ganitong kilalang tambalan bilang 2,3,7,8-tetrachlorodibenzestradioxin (THDD) ay hindi napapailalim sa hydroxylation at matatag (kalahating buhay sa katawan ng tao - taon o higit pa).
P450 Cytochrome Proteins. Ang isang tao ay isang malaking pamilya ng 56 iba't ibang mga enzymes na naka-encode ng iba't ibang mga gene ng CYP. Lahat ng R450 enzymes - hem na naglalaman ng mga protina sa atay; Ang Fe + 2 sa hem ay nagpapahintulot sa kanila na kumuha ng mga electron mula sa mga donor ng elektron, tulad ng nicotinomyndaenindinucleotide phosotinomyndaenindinucleotide phosphate (NADF), at gamitin ang mga ito upang catalyze ang isang mayorya ng iba't ibang mga reaksyon, kadalasan - koneksyon ng isa sa mga molekular oxygen atoms (O2) na may carbon atoms, nitrogen o sulfur.
Sa kaso ng maraming gamot sa ilalim ang pagkilos ng cytochromes P450. Ang pagdaragdag sa molekula ng hydroxyl group ay nangyayari. Ang prosesong ito ay karaniwang tinatawag na I Phase of Medication of Drugs - ang pagpapakilala sa higit pang polar group, na nagbibigay ng madaling pag-access sa sidgrow. Ang hydroxyl group na naka-attach sa yugto ko ay lumilikha ng isang punto ng paglakip ng isang carbohydrate o acetyl group, na humahantong sa detoxification ng gamot at makabuluhang pinapadali ang release nito (phase II ng metabolismo ng gamot).
Cytochrome P450. Napalaki sa 20 pamilya ayon sa homology ng sequence ng amino acid. Tatlong pamilya - Cyp1, Cyp2 at Cyp3 ay naglalaman ng enzymes, hindi tiyak sa substrates at nakikilahok sa metabolismo ng isang malaking bilang ng mga alien substance (Xenobiotics), kabilang ang mga gamot. Para sa pharmacogenetics, partikular na anim na gene (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 at CYP3A4) ay partikular na mahalaga, dahil ang anim na enzymes na naka-encode sa kanila ay may pananagutan para sa aking yugto ng metabolismo sa higit sa 90% ng lahat ng karaniwang ginagamit na gamot.
Lamang Cyp3a4. Kasama sa metabolismo ang higit sa 40% ng lahat ng mga gamot na ginagamit sa klinikal na gamot. Bilang karagdagan, maraming mga gene ng CYP ay napaka polymorphic, na may mga alleles na may tunay na functional effect para sa reaksyon sa drug therapy. Ang mga Alleles ng Cyp ay maaaring humantong sa kawalan, pagbaba o pagbutihin ang aktibidad ng enzyme, na nakakaapekto sa metabolic rate ng maraming gamot. Halimbawa, ang CYP2D6 ay isang pangunahing cytochrome sa yugto ng metabolismo na aktibo higit sa 70 iba't ibang mga gamot. 26 Alleles ay inilarawan sa CYP2D6 gene, na nakakaapekto sa aktibidad nito, pagbaba, pag-aalis o pagtaas nito (bloke).
Missens-mutitation. bawasan ang aktibidad ng mga cytochromes na ito; Allels, kung saan ang aktibidad ay hindi ganap na sanhi ng mutations ng splicing o shift ng frame. Hindi tulad ng mga ito, ang CYP2D6 * 1xn Allele ay kumakatawan sa isang serye ng mga kopya ng numerical polymorphism ng alleles kapag ang CYP2D gene ay naroroon sa tatlo, apat o higit pang mga kopya sa isang kromosoma. Tulad ng dapat itong inaasahan, ang mga kopya ay humantong sa mataas na aktibidad ng enzyme. Mayroong higit sa isang dosenang alleles na hindi nakakaapekto sa pag-andar ng protina at mga itinuturing na ligaw na uri. Ang iba't ibang mga kumbinasyon ng apat na klase ng mga alleles ay humantong sa mga dami ng mga pagkakaiba sa metabolic activity, bagaman ang ilang mga kumbinasyon ay napaka-bihira at hindi sapat na pinag-aralan. Tatlong pangunahing phenotypes ay nakikilala: may normal, nabawasan at mabilis na metabolismo.
Ang mga indibidwal na nabawasan metabolismo Magkaroon ng isang malinaw na panganib ng akumulasyon ng mga nakakalason na antas ng droga. Sa mabilis na metabolismo, may isang panganib ng isang hindi sapat na epekto kapag gumagamit ng maginoo dosis hindi sapat upang mapanatili ang therapeutic antas ng gamot sa dugo.
Baguhin enzymes cytochromes P450. Mahalaga hindi lamang para sa detoxification ng mga gamot, lumahok din sila sa pag-activate ng ilang gamot. Halimbawa, ang codeine ay isang mahinang gamot na may panloob na epekto dahil sa conversion sa morphine - isang aktibong metabolite na may 10-fold na pagtaas.
Gumaganap ang pagbabagong-anyo cyp2d6 enzyme.. Ang mga taong may mababang metabolismo na dulot ng pagkawala ng mga aktibong alleles sa CYP2D6 gene ay hindi makapag-convert ng codein sa morphine, kaya makakatanggap sila ng isang maliit na therapeutic benefit. At, sa kabaligtaran, para sa mga pasyente na may mas mataas na metabolic rate na mababa ang dosis ng codein ay maaaring nakakalason.
Mga kaso ng mabagal at mabilis metabizma. Ang isa pang komplikasyon ay mahalaga para sa paggamit ng pharmacogenetics sa personalized genetic medicine. Ang dalas ng maraming alleles cytochromes P450 ay naiiba sa iba't ibang populasyon. Halimbawa, ang isang phenotype na may mabagal na metabolismo CYP2D6 ay naroroon sa 1 sa 14 na tanawin ng Europa, bihira itong matatagpuan sa mga Mongoloid at halos wala sa mga naninirahan sa Amerikano at Oceania. Sa katulad na paraan, ang mga alleles na may mabagal na metabolismo ng CYP2C19 gene ay binibigkas ang pagkakaiba-iba ng etniko, para sa 3% ng mga view ng Europa at halos 16% sa lahat ng Mongoloids na may mabagal na metabolismo.
Drapkina om.
i\u003e Academician ivashkin v.t.: - Oksana Mikhailovna, mayroon kang pagkakataon na makipag-usap sa iyong mensahe "Cytochrome P450 at Pharmacokinetics of Medicines." Walang anuman!
Propesor Drapkina OM: - Ngayon ay kinailangan kong pag-usapan ang Cytochrome P450 at tungkol sa mga posibleng pakikipag-ugnayan. At, karamihan, agad kong sasabihin, upang alalahanin ang isyu ng pakikipag-ugnayan ng Proton pump inhibitors at clopidogrel. Maraming mga publikasyon sa paksang ito. Sa pangkalahatan, ang lahat ay hindi ganap na malinaw, ngunit susubukan kong ipakita ang aking pananaw sa problemang ito.
Kaya, kung pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga pakikipag-ugnayan ng droga, maaari o dapat munang makita ang kahulugan na ang mga pakikipag-ugnayan ng bawal na gamot ay isang pagbabago sa epekto ng pharmacological ng isa o higit pang mga gamot (LS) na sabay-sabay o sunud-sunod na paggamit.
At tulad ng sa pangkalahatan, ang lahat ng mga pakikipag-ugnayan ay maaaring hatiin, pati na rin ang nakapagpapagaling na pakikipag-ugnayan, sa:
Ang lahat ng ito ay tumutukoy sa klase ng mga synergies, kapag ang isang friendly na reaksyon ng gamot ay nangyayari, o antagonismo.
Ang mga uri ng mga pakikipag-ugnayan sa bawal na gamot ay hinati rin ayon sa clinical pharmacokinetics sa:
- Parmasyutiko, na nagpapahiwatig ng iba't ibang mga pakikipag-ugnayan sa labas ng katawan;
- Pharmacokinetic ay isang pagbabago sa pharmacokinetic katangian ng nakapagpapagaling sangkap;
- Pharmacodynamic, kapag ang pagbabago sa isa sa mga ginamit na gamot ay nangyayari.
Lahat ng mga gamot na naglalapat ng aming pasyente, na inilalapat namin sa iyo, pumasa sa parehong paraan. Ang mga ito ay dalawang phase.
Ang yugto ko ang yugto ng oksihenasyon. At narito lamang ang isang malaking papel, o ang pangunahing papel ay kinuha ng sistema ng Cytochrome R450.
At ang yugto ng II, kung saan maraming mga subphase subphanits, na nagtatapos sa methylation at conjugation na may iba't ibang sangkap na ipinakita sa slide, maaari ring makilala ang isa.
Dapat sabihin na ang sistema ng Cytochrome R450 ay isang napakahirap na sistema, ito ay isang microsomal oxidation system. Kung, o salamat sa sistemang ito, patuloy kaming nakatira at nakatira sa loob ng mahabang panahon, at nagsusumikap para sa aming mga pasyente na mabuhay nang mahabang panahon, dahil ang pangunahing paraan ng detoxification at metabolismo ng mga gamot, at, bukod dito, ito ang pangunahing paraan at ang pangunahing pagkakataon upang gumawa ng mga sangkap na natutunaw at nagmula sa kanila mula sa katawan.
Ang pangunahing lokalisasyon ay ang atay, bagaman ang sistemang ito ay kinakatawan sa ibang mga organo. At, tulad ng sinabi ko, ang pangunahing gawain ay upang gumawa ng kumplikadong mga sistema, upang gumawa ng mga sangkap na mas nakakalason at mas mahusay na natutunaw upang dalhin ang mga bato.
Susubukan kong ilarawan nang maikli kung paano gumagana ang Cytochrome P450. Ito ay isang malakas na sistema. Ito ay napakalakas na maaari itong masira ang oxygen atom, i.e. O 2, hatiin ito sa dalawang elektron, at isang elektron na ipasok sa xenobiotic, o sa isang gamot na masama natutunaw. Kaya, mayroon kaming mahihirap na substansiya, o xenobiotic, mayroong oxygen tungkol sa 2, at mayroong isang unibersal na pagbawas ng ahente ng Nadf + H +. Kinakailangan din ang N + na ito upang ang isang karagdagang proton ay ibinigay. At bilang isang resulta ng pagbabagong-anyo sa pamamagitan ng sistema ng Cytochrome P450, nakikita natin na bilang resulta ng reaksyong ito, ang tubig ay nabuo, ang oxidized PDF recovery at na xenobiotic, kung saan ang proton at elektron ng oxygen ay itinayo. Ang xenobiotic na ito ay maaaring maging output, natutunaw.
Ang pangunahing gawain sa malaking pamilya na ito na binubuo ng iba't ibang mga isoforms ng Cytochrome P450, siyempre, ang pangunahing trabaho ay bumaba sa CYP3A4, halos 34%. Ngunit ngayon, ngayon ay magtatagal sa isoform na iyon, na may pananagutan sa 8% ng metabolismo at ang Proton Pump Inhibitor, para sa karamihan, ay din metabolized, masyadong, sa tulong ng Cytochrome at ang isoform cyp2c19 nito. Ito ay metabolized din sa cytochrome at ang isoform cyp2c19 nito.
Ang mga tampok nito ay ito ay isang bit, halos 1% ng pool ng cytochrome atay, habang, tulad ng ipinapakita sa nakaraang slide, ito metabolizes tungkol sa 8% ng mga gamot. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng genetic polymorphism at ang metabolismo nito ay pinag-aralan, higit sa lahat sa omeprazole, kaya dalawang kasunod na mga slide, sila ay kumakatawan sa mga kinetika at pagbabagong-anyo ng omeprazole. Ang pinag-aralan ay gumagana sa iba pang mga substrates, na ipinakita sa slide na ito. Ngunit para sa aming klinika, siyempre, ang pinakamalaking interes ay ang metabolismo ng Warfarin, dahil ang mga pasyente ay nagiging mas at higit pa sa fibrillation ng atrial, propranolol at proton pump inhibitors.
Kaya, maaari naming sabihin, o gayahin ang sitwasyon na mayroong tatlong posibleng mga scheme ng interacial na pakikipag-ugnayan.
Ang una ay kapag ang gamot at ang pangalawang gamot, na, ang cytochrome inducer (halimbawa, phenobarbital) ay humantong sa pagpabilis ng metabolismo at bawasan ang buhay sa plasma ng dugo na ito na itinatanghal sa slide na ito.
Ang ikalawang sitwasyon ay kapag ang isang cytochrome inhibitor (halimbawa, fluoroquinolones) ay gumagamit ng gamot o may gamot. Ito ay humahantong sa isang paghina sa metabolismo at isang pagtaas sa panahon ng "buhay" sa plasma ng dugo.
Mayroong tulad na sitwasyon kung saan ang dalawang gamot ay metabolized sa parehong isoform ng Cyp Cytochrome P450 system, gamot 1 at gamot 2, at sa kasong ito, ang metabolismo ng parehong gamot ay nangyayari. Ito ay eksaktong pamamaraan ngayon sa isang mas malawak na lawak ako ay isaalang-alang.
Sinabi ko na ang Cytochrome P450 CYP2C19, ang ahente ng marker nito ay Omeprazole, at samakatuwid ang epekto ng Omeprazole sa Cytochrome R450 system ay mahusay na pinag-aralan. Ito ay kilala na siya inhibits na ito induces at metabolized.
Mayroong iba't ibang mga omeprazoles. Alam namin ang pagpapadala at kaliwang-kamay. Ngunit sa katunayan, sa kabila ng maraming mga pahayagan na ang mga isomer sa kaliwa-hander ay may ilang iba pang mga katangian at maraming iba pang metabolismo. Cytochrome P450, lalo, ang CYP2C19 ISO form ISO-form, at sa iba pang mga kaso, ang metabolismo ng Omeprazole - at ang releger, at ang pag-iwan isomer, na alam namin sa ilalim ng pangalang Ezomeprazole.
Tulad ng sinabi ko, ang kontribusyon ng genetic polymorphisms ay mahalaga. Ito ay humigit-kumulang sa 3% ng populasyon. Ito ay humahantong sa ang katunayan na ang konsentrasyon ng omeprazole ay nagdaragdag sa plasma ng dugo, at, gayunpaman, mas malaki ang konsentrasyon ng Omeprazole, mas malaki ang panganib ng mga pakikipag-ugnayan ng droga, halimbawa, na may clopidogrel, na kung saan ay din metabolized ng CYP2C19 Cytochrome System.
Ang mga kamakailang pag-aaral ay napatunayan na ang buhay ng isang taong may talamak na coronary syndrome ay maaari ring depende sa aktibidad ng cytochrome na ito, kaya ang mga taong may pinababang metabolismo ng Cytochrome P450 ay may mas mataas na panganib na tombmeted ng metabolismo ng Cytochrome P450. Sa lahi ng Europeoid ito ay humigit-kumulang 2%, at bahagyang higit pa kaysa sa mga mabagal na metabolizer sa Mongoloids.
Kung hinawakan mo ngayon ang pharmacokinetics ng clopidogrel, alam din namin na ito ay isang hindi aktibo na sangkap, at upang maging isang aktibong thiol derivative ng clopidogrel, ito ay kinakailangan upang pumunta sa pamamagitan ng landas sa pamamagitan ng atay, sa pamamagitan ng sistema ng CYP2C19, Pag-on sa Intermediate Stage 2 - Oxo-Clopidogrel. At pagkatapos lamang ang thiol derivative ay maaaring irreversibly makipag-ugnay sa platelet receptors, ATP sapilitan.
Kaya, lumilitaw na ang pharmacodynamic na pakikipag-ugnayan ng clopidogrel, na inilalarawan ng ilang mga slide mas maaga, ito ay nakasalalay hindi lamang sa katotohanan na ang parehong cytochrome isoform ay load, ngunit din mula sa dosis. Ang mas malaki, halimbawa, ang dosis ng omeprazole o isa pang proton pump inhibitor, mas mababa ang dosis ng aktibong metabolite ng clopidogrel, ayon sa pagkakabanggit, mas malaki ang panganib ng trombosis sa mga pasyente.
Ang tanong ay arises: kung ano ang gagawin? Hindi ka maaaring mag-aplay ng clopidogrel, halimbawa, sa mga pasyente. O ito ay nagkakahalaga ng pagpapalit ng clopidogrel aspirin. Posible na huwag gumamit ng omeprazole o palitan ang omeprazol ng iba pang mga inhibitor ng Proton pump (IPP). Tila sa akin na ang unang dalawang tanong, lalo na, sa unang tanong, sasagutin namin ang negatibo. Imposibleng palitan o huwag mag-aplay ng clopidogrel, dahil sinasabi ng mga istatistika na ang mga stent ay nakatakda at marami sa mga sakit sa puso ng ischemic na may iba't ibang mga komplikasyon ay marami rin. Samakatuwid, ang lahat ng data, dito ay isa sa mga pananaliksik - ang pag-aaral ng lunas, ay nagpakita na pagkatapos ng lahat, ang paggamit ng dalawang-bahagi platelet therapy (clopidogrel + aspirin) ay binabawasan ang panganib ng pagbuo ng talamak na myocardial infarction ng 31%. Ang parehong, o katulad na data ay nasa pag-aaral ng acappri, nang ito ay ipinapakita sa simula na clopidogrel ay kasing epektibo ng aspirin.
Ang ikalawang tanong: ang nakamamanghang pakikipag-ugnayan sa clinically sa pagitan ng IPP at aspirin? Ito ay lumiliko out na sa 2011 ang trabaho ay nai-publish, na kung saan ay nagpakita na at sa pagitan ng aspirin, at klinikal na pakikipag-ugnayan ay posible rin sa pagitan ng inhibitors ng proton pump. At ang pag-aaral na ito ay nagpakita na ang tungkol sa 50,000 mga pasyente na may talamak na myocardial infarction, kung kinuha nila ang IPP, ang panganib ng talamak na myocardial infarction ay nadagdagan ng 46%.
At sa wakas, clopidogrel. Ito ay itinuturing, lalo na pagkatapos ng pag-aaral ng Akapri, ang clopidogrel ay kasing epektibo at parang mas ligtas. Ngunit, gayunpaman, kahit na ito ay bahagyang mahusay na kaligtasan ay nauugnay pa rin sa ang katunayan na mayroong isang panganib ng pagbuo ng gastroduodenal ulcers. Ang panganib ay lalo na lumalaki sa pinagsamang paggamit ng clopidogrel at aspirin, 7 beses na ito ay mas mataas. At, nang naaayon, ang IPA ay tiyak na makakatulong.
Ang pagiging posible ng preventive layunin ng proton pump inhibitors ay pinatunayan sa maraming mga pag-aaral. Narito din ang mga istatistika. IPP laban sa background ng paggamit ng mga nonsteroidal anti-inflammatory drugs, binabawasan ang gastrointestinal dumudugo sa 37%. At nakita namin na ang mababang dosis ng aspirin sa mga pasyente na kami, halos nagsasalita, ay natatakpan ng mga inhibitor ng Proton pump, binabawasan din ang panganib ng pagdurugo sa average para sa isang ikatlo.
Kaya, ang mga rekomendasyon na iminungkahi namin ngayon na ang mga pasyente (hindi omeprazole) ay ipinapakita sa mga pasyente na may naka-install na mga stent sa coronary artery na tumatanggap ng clopidogrel, na higit sa 65 taong gulang, na may ulcerative disease at may iba pang mataas na kadahilanan na panganib ng gastrointestinal dumudugo. Ito, mahigpit na nagsasalita, ang krusada, na ngayon ay nagsalita ng propesor na idle. Ang maraming mga meta test ay isinasagawa. At sa katunayan, ngayon sa mga rekomendasyon, ito ay ibinibigay din sa pagnanais ng isang doktor, kung anong uri ng IPP ang pipiliin, ngunit, gayunpaman, ang mga ipinakita sa slide meta-analyzes ay nagsasabi na gayunpaman ang IPP ay binabawasan ang aktibidad ng clopidogrel at sa Mas mababa ang mga grado ay nakakaapekto sa mga kinetiko ng Cytochrome P450 CYP2C19, ito ay rabeprazole at Pantoprazole.
Ang epekto ng pakikipag-ugnayan ay minarkahan sa maraming mga gawa. Nakolekta ko ang ilan sa kanila. Ang unang - pag-aaral sa 26 mga pasyente ay unang ito ay, clopidogrel sa load dosis kasama ang Lansoprazole, na humantong sa ang katunayan na ang konsentrasyon ng clopidogrel nabawasan ng 13%.
Isa pang pananaw pag-aaral - mga pasyente (mayroon nang 300) na may talamak na coronary syndrome, pagkatapos ng Angioplasty, clopidogrel na may Pantoprazole - isang istatistika na hindi kapani-paniwala pagbawas sa epekto ng clopidogrel sa platelets.
At, sa wakas, isang pag-aaral ng paggunita, mga pasyente - higit sa 16,000 na nagdusa Angioplasty, Clopidogrel na may IPP - ay nagpakita din ng pagtaas sa panganib na makamit ang pinagsamang endpoint.
Ang sumusunod na pag-aaral ay isang bantog na sikat na pag-aaral. Ho at co-authors.Isang pag-aaral din ng pag-aaral, mga pasyente na may talamak na coronary syndrome. Para sa kanila sinundan ng 3 taon. Sa loob ng 3 taon natanggap nila ang clopidogrel. Isang pagtaas sa mortalidad at paulit-ulit na ACS ay nabanggit, i.e. Myocardial infarction, sa pangkat ng mga pasyente na nakatanggap ng IPPS kasama ang clopidogrel, sa pamamagitan ng 25%.
Sa Canada, ang data na ito ay nakatanggap din ng kumpirmasyon. Higit sa 13,000 mga pasyente na may baka. Ang pagpapabuti ng mortalidad ay sinusunod laban sa background ng paggamit ng clopidogrel kasama ang IPP (ito ay omeprazole) ng 40%. Ang mga eksepsiyon ay ang mga pasyente na nakatanggap ng Rabeprazole at Pantoprazole, na sa isang mas maliit na lawak ay naiimpluwensyahan ng CYP2C19, at din sa background ng H 2-Blocks, ang dami ng namamatay ay nabanggit din.
Bilang karagdagan, may mga gawa na nagpakita ng mga pagbabago sa function ng platelet, pinipigilan ang mga function ng platelet, laban sa background ng paggamit ng clopidogrel, kasama ang aspirin, at pagkatapos ay ang omeprazole ay idinagdag sa kumbinasyon na ito. Kaya sa mga pasyente na nakatanggap ng omeprazole, ang isang makabuluhang pagtaas sa reaktibiti ng platelet ay naobserbahan ng ika-7 araw. Kaya, ang Rabeprazole at Pantoprazole ay mga gamot na iyon, sa palagay ko na dapat ilapat ng mga pasyente na may double antitrombocyte therapy.
At maraming mga kumpirmasyon. Pag-aralan ang Sharara, na nagpasya na ilagay ang layunin upang makita: Clopidogrel na may rabeprazole o clopidogrel na may ezoprazole nakakaapekto sa mga katangian ng antiagregative. Ito ay naging porsyento ng mga pasyente na nagbago ng pagsipsip ng plorera ay higit pa sa grupo ng clopidogrel na may omeprazole.
At ang sumusunod na pag-aaral, ang huling kung saan ako titigil. Itinakda ng mga mananaliksik ang layunin upang makita ang impluwensiya ng Rabelrazole sa mga katangian ng antiagregative ng clopidogrel. Alam namin ang Rabeprazole, bilang Drug Pariet, tinatayang sa aming klinikal na kasanayan. Ang platelet reactivity index ay tinasa. At ito ay naka-out na kapag kami ay tumingin, kumpara sa isang grupo na may placebo, isang grupo na may omeprazole at isang grupo na may Rabeprazole, na walang mga pagbabago, i.e. Ang mga pagbabago ay hindi kapani-paniwala sa istatistika. Gayunpaman, nang tumingin ako at pinahahalagahan ang mga pasyente na tumugon nang maayos sa clopidogrel therapy, naka-out na sa rabeprazole group na ito ay ang pagbabago sa refrigeration reactivity index ay halos pareho sa placebo. Ngunit sa Omeprazole ito ay 43.2%. Little figure (-47.3% at -43.2%), ngunit mayroon itong maaasahang katangian ng istatistika, na nagsabi na sa grupong Omeprazole, ang platelet reactive index ay nabago.
Kaya, kung nakatanggap kami ng isang pasyente na may double platelet therapy, dapat munang tasahin ito ng panganib ng mga di-steroidal na anti-inflammatory drug at antitrombocytic drug. Ibinahagi namin ang mga ito sa mga pasyente na may mataas na panganib, katamtamang panganib at mababang panganib, kapag walang mga kadahilanan sa panganib. Kaya, mataas na panganib. Sumunod sa isang anamnesis ulcer, maraming mga panganib na kadahilanan. Ang katamtamang panganib ay edad na mas matanda kaysa sa 65 taon, mataas na dosis ng NSAID.
At nang naaayon, na nagbubuod sa lahat ng mga rekomendasyong ito, iminumungkahi ko ang gayong pamamaraan. IPP Kapag kumukuha ng mga pondo ng antitrombocytic, gusto kong sabihin muli - Rabeprazole, Pariet, hinirang sa lahat ng mga pasyente na may anamnesis ng ulcerative complications, nang walang dumudugo, mga taong may anamnesis ng gastrointestinal dumudugo, sa lahat ng mga kasalukuyang tumatanggap ng double antitrombotic therapy, concomitant anticoagulant therapy at May isa sa mga panganib na kadahilanan, halimbawa, edad, paggamot ng GCS o pagkakaroon ng pagpapakita ng sakit na gastroesophagian reflux.
Ano ang pasyente ng siglong XXI? Higit sa lahat kami ay nakikitungo sa mga pasyente na mas matanda sa 65 taon. At ano ang pasyente na ito? Ang pasyente na ito ay hinarangan halos lahat ng bagay na maaaring ma-block. Sa tulong ng mga calcium channel, at beta-blockers, at nangangahulugan na nakakaapekto sa sistema ng Renin angiotensin-aldosterone, hinarangan namin ang nararapat na mga receptor. Ang aspirin at clopidogrel ay cyclooxygenase at platelets, ay naka-block din. Huwag ipagbawal kung ang mga pasyente ay taba pa rin, at ipinagbabawal ng Diyos, kung gumagamit ito ng mga gamot na nagbabawas sa antas ng orlistat (pancreatic lipase inhibitor). Ang GMK-COA-reductase ay hinarangan din ng Rosuvastatin, naka-block ang Metformine. Samakatuwid, higit sa 50 mga pasyente na dumating sa amin higit sa 6 na taon ay kinuha ng higit sa 5 mga gamot. Alinsunod dito, ang mga pakikipag-ugnayan sa droga ay hindi maiiwasan dito. At siyempre, sa kasong ito, mas mahusay na pumili ng isang gamot na hindi o maging mas maliit na lawak upang makagambala sa pagpapatakbo ng Cytochrome P450. At samakatuwid, sa kursong ito, sa pagitan ng Szillo at Charibda sa isang pasyente na may double antitrombocyte therapy o kahit na may solong platelet therapy sa isang gilid - ulcers at dumudugo, sa kabilang banda, isang pagbaba sa coronary events, marahil pagtulong ay maaaring maging rabcole ( Pariet). Salamat sa atensyon!
| (0) |
Ang Cytochrome P450 (Cyp 450) ay tinatawag na isang malaking pamilya ng mga unibersal na enzymes ng katawan ng tao, na responsable para sa metabolismo ng karamihan sa mga gamot at iba pang mga alien organic compounds (Xenobiotics).
Ang metabolismo ng maraming klase ng droga (antihistamine drugs, retroviral protease inhibitors, benzodiazepines, calcium channel blockers, atbp.) Ay nangyayari sa cytochrome.
Bilang karagdagan, ang mga cytochromes ay nagbibigay ng iba't ibang mga proseso ng physiological, kabilang ang biosynthesis ng mga steroid at kolesterol, mataba acid metabolismo at kaltsyum metabolismo (bitamina D3 hydroxylation, na siyang unang yugto sa pagbuo ng calcitriol).
Ang Cytochrome P450 ay binuksan sa huling bahagi ng 50s ng ikadalawampu siglo M. Klingenberg at D. Garfinkel. Ang terminong "Cytochrome" (Cito -Tacket; na may Hromos-Tsvetka) ay lumitaw noong 1962 bilang isang pansamantalang pangalan para sa isang pininturahan na substansiya na nakita sa mga selula.
Tulad ng naka-out, iba't ibang uri ng Cytochrome P450 ang laganap sa mga selula ng mga mikroorganismo, halaman at mammal. Walang mga enzymes lamang sa anaerobic bakterya.
Iminumungkahi ng mga siyentipiko na ang lahat ng mga gene na nag-encode ng iba't ibang uri ng CYR450 ay naganap mula sa isang hinalinhan na gene, na may dalawang milyong taon na ang nakalilipas. Ang pag-andar ng "orihinal" na gene na ito ay magtatapon ng enerhiya. Sa kasalukuyan, higit sa 1000 iba't ibang uri ng Cytochrome Cyp 450 ay natagpuan sa kalikasan.
Sa ngayon, ang tungkol sa 55 iba't ibang uri ng cytochromes ay nakita sa mga mammal, higit sa 100 mga halaman.
Salamat sa mga tagumpay ng genetic engineering, posible na itatag na ang mga enzyme ng pamilya ng Cytochromas ay nagsasagawa ng iba't ibang mga function habang tinutukoy nito ang kanilang dibisyon sa tatlong pangunahing klase:
Ang lahat ng mga cytochromes at genes na naka-encode ng kanilang pagbubuo ay tinatawag na ayon sa mga sumusunod na rekomendasyon:
Halimbawa, ang Cyp 2 D 6 ay tumutukoy sa ika-2 pamilya, subfaming D, ay naka-encode ng genome 6. Ang pangalan ng gene mismo ay mukhang Cyp. 2 D. 6.
Sa kabila ng pagkakaiba-iba ng mga cytochromes sa katawan ng tao, metabolismo ng mga gamot. Ito ay nangyayari sa pakikilahok ng isang nakararami na limitadong halaga ng CYP 450. Ang pinakakaraniwang kinatawan ng grupong ito ay: Cyp 1A2, Cyp 2C9, Cyp 2C19, Cyp 2 D 6, Cyp 2E1, Cyp 3a4.
Ang mga enzymes na ito ay isang malawak na hanay ng mga metabolic reaksyon:
Sa karamihan ng mga kaso, ang mga gamot na natutunaw at iba pang mga kemikal na sangkap ay binago sa mga metabolite na nalulusaw sa tubig, na mas madaling makuha mula sa katawan. Ang pagpapakilala ng mga hydroxyl group (dahil sa cytochrome P450) ay nagdaragdag ng polarity ng mga molecule at ang kanilang solubility, na nag-aambag din sa kanilang pagtanggal mula sa katawan. Halos lahat ng xenobiotics na bumabagsak sa atay ay oxidized sa pamamagitan ng anumang uri ng cytochrome P450.
Gayunpaman, ang parehong enzymes catalyzing ang mga proseso ng "paglilinis" ay maaaring i-activate ang mga molecule ng kemikal sa isang mataas na reaktibo estado. Ang ganitong mga molecule ng intermediary ay maaaring makipag-ugnayan sa mga protina at DNA.
Kaya, ang mga epekto ng Cytochromes P450 ay maaaring mangyari ayon sa isa sa dalawang mapagkumpitensyang landas: metabolic detoxification o activation.
Para sa bawat tao, ang nakapagpapagaling na metabolismo nito ay katangian ng naturang ibang tao. Ang mga indibidwal na tampok ay nakasalalay sa mga genetic na kadahilanan, ang edad ng pasyente, kasarian nito, ang estado ng kalusugan, ang likas na katangian ng nutrisyon, concomitant pharmacotherapy, atbp.
Ang genetic variability ng metabolismo ng bawal na gamot ay itinatag sa pamamagitan ng pagkakataon: karaniwang dosis ng mga gamot na hindi inaasahang sanhi ng mga di-karaniwang mga reaksyon mula sa iba't ibang indibidwal.
Ang aktibidad ng mga enzyme ay dalawa (kung minsan ay tatlo) ng mga pangunahing uri ng hayop: matinding at mahina (average), ayon sa pagkakabanggit, ang metabolismo ng nakapagpapagaling na sangkap ay maaaring mangyari nang mabilis at dahan-dahan.
Cytochrome. Cyp. 1a2. Nakikilahok sa metabolismo ng maraming droga, kabilang ang eufillin at caffeine. Ang aktibidad ng enzyme na ito ay tumataas sa ilalim ng impluwensya ng mga kemikal na pumapasok sa katawan ng tao sa panahon ng paninigarilyo.
Cytochrome. Cyp. 2a6. Gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolismo ng Kumarin (hindi direktang anticoagulant) at nikotina.
Cytochrome. Cyp. 2c9. Ito ay kasangkot sa metabolismo ng Phenytoin, Tolbulamd, Warfarin. Kung sa istraktura ng gene na naka-encode ang synthesis ng cytochrome na ito, hindi bababa sa isang amino acid pagbabago, pagkatapos ay ang enzymatic aktibidad ay nabalisa. Ang enzymatic na kakulangan ng cytochrome na ito ay tumutukoy sa congenital predisposition sa pagkalasing ng phenytine at komplikasyon bilang resulta ng warfarin therapy.
Cytochrome. Cyp. 2c19. Nakikilahok sa metabolismo ng Omeprazole, Diazepam, Imipramine. Gayunpaman, ang klinikal na kahalagahan ng polymorphism ng enzyme na ito ay nananatiling kontrobersyal. Ang epektibong dosis ng maraming mga gamot na metabolized ng CYP 2C9 ay sa ngayon mula sa nakakalason na ang mga potensyal na paglihis sa aktibidad ng Cytochrome Cyp 2C9 ay hindi naglalaro ng isang makabuluhang papel.
Cytochrome. Cyp. 2 D. 6 Ito ay isang halimbawa ng mga pagkakaiba sa genotypic sa iba't ibang grupo ng etniko. Noong dekada 70 ng huling siglo, ang mga pharmacokinetics ng antihypertensive preparation ng Debizoshin at antiarrhythmics ng Spartine ay pinag-aralan. Ang mga sumusunod na resulta ay nakuha: Sa isang pangkalahatang trend patungo sa ultra-mabilis na metabolismo ni Debizoshin, kabilang sa mga tao ng lahi ng Europanya, ang mabagal na metabolismo ay naobserbahan sa 5-10% ng mga kaso, kabilang sa mga Hapon ang figure na ito ay mas mababa sa 1%.
Paghahanda, metabolized CYP2D6 (B-Blocks, antiarrhythmics, psychoanalents, antidepressants at narcotic analgesics), magkaroon ng isang makitid na therapeutic index, i.e. Sa pagitan ng dosis na kinakailangan upang makamit ang therapeutic effect, at ang nakakalason dosis ay may maliit na pagkakaiba. Sa ganitong sitwasyon, ang mga indibidwal na deviations sa metabolismo ng mga gamot ay maaaring maglaro ng isang dramatikong papel: isang pagtaas sa konsentrasyon ng huli sa nakakalason na antas, o pagbaba sa pagkawala ng kahusayan.
Ang kasaysayan ng aplikasyon ng Pergsexilina (Australia) ay maliwanag na nagpakita ng malaking halaga ng Polymorphism ng CYP2D6. Matapos ang unang karanasan ng mga appointment, ang gamot ay inalis mula sa arsenal ng paraan para sa paggamot ng sakit na angina dahil sa mataas na hepato at nephrotoxicity. Ngunit sa kasalukuyan, ang pergsexylin ay muling inilapat at kinikilala bilang isang mahusay na paraan, dahil ito ay nakakalason lamang para sa mga pasyente na may mahinang metabolismo CYP2D6. Ang kaligtasan ng layunin ng perghexiline ay natiyak ng paunang kahulugan ng indibidwal na antas ng cytochrome na ito.
Cytochrome. Cyp. 3a4. Ito ay siguro metabolized sa pamamagitan ng tungkol sa 60% ng lahat ng nakapagpapagaling sangkap. Ito ang pangunahing cytochrome ng atay at bituka (mula sa kabuuang halaga ng cytochromes ito ay 60%). Ang aktibidad nito ay maaaring tumaas sa ilalim ng impluwensya ng rifampicin, phenobarbital, macrolides at steroid.
Ang pagsugpo ng nakapagpapagaling na metabolismo ay ang pinaka-karaniwang sanhi ng kontrinikong makabuluhang pakikipag-ugnayan sa droga, na humahantong sa di-kanais-nais na pagtaas sa konsentrasyon ng gamot sa dugo. Kadalasan ito ay nangyayari kapag ang dalawang iba't ibang mga gamot ay nakikipagkumpitensya sa bawat isa para sa kakayahang maiugnay sa isang enzyme. Ang gamot, "natalo" sa mapagkumpitensyang "pakikibaka," ay nawawalan ng pagkakataon na sapat na metabolized at labis na natipon sa katawan. Ito ay gratifying na may mga hindi maraming mga gamot na may mga katangian ng isang malinaw na inhibitor. Ang mga inhibitor ng katangian ay cimetidine, erythromycin, ketoconazole at quinidine. Kabilang sa mga bagong gamot, ang mga pumipili na inhibitors ng serotonin reverse seizure at protease inhibitors ay may mga potensyal na inhibitory properties.
Ang rate ng pagsugpo ay depende sa mga katangian ng pharmacokinetic ng "magkasalungat" na gamot. Kung ang inhibitor at ang substrate na gamot ay may maikling kalahating buhay (halimbawa, cimetidine at inhibitor ng metabusismo nito - theophylline), ang pakikipag-ugnayan ay magiging maximum para sa 2-4 na araw. Ang parehong oras ay kinakailangan upang wakasan ang epekto ng pakikipag-ugnayan.
Sa kaso ng sabay-sabay na paggamit ng Warfarin at Amiodarone, 1 buwan ay kinakailangan upang ihinto ang nagbabawal na epekto, na nauugnay sa isang mahabang kalahating buhay ng huli.
Sa kabila ng katotohanan na ang pagsugpo ng metabolismo ng Cytochromic ay isang malaking problema, ang mga kondisyon na nagpapahintulot na gamitin ang hindi pangkaraniwang bagay na ito sa klinikal na kasanayan upang gamitin ang hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ang anti-virus na gamot savinavir ay may napakababang bioavailability, na nauugnay sa matinding metabolismo nito ni Cytochrome Cyp 3a4. Ang bioavailability ng gamot kapag ang pagkuha sa loob ay 4% lamang. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng kamag-anak na gamot ng Ritinavira, ang napakalaki na aktibidad ng Cytochrome, ay humahantong sa isang 50-fold na pagtaas sa konsentrasyon ng plasma ng Savinavir, na nagbibigay-daan upang makamit ang therapeutic effect.
Ang induksiyon ng metabolismo ay nangyayari kapag ang anumang gamot ay nagpapasigla sa pagbubuo ng mga enzymes na kasangkot sa metabolismo ng isa pang gamot (o binabawasan ang natural na pagkawasak ng mga enzymes na ito).
Ang pinaka-kilalang vector ng Cytochrome ay Rifampicin, na nagdaragdag sa mga antas ng CYP 3A4 at CYP 2C sa atay, bilang resulta kung saan ang metabolismo ng isang bilang ng mga gamot (talahanayan) ay lumakas.
Ito ay makatwirang upang ipalagay na ang mga cytochromas inductors ay nagbabawas ng pagiging epektibo ng mga substrates ng droga. Gayunpaman, may isa pang bahagi ng hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ang biglaang pagkansela ng gamot sa inductor (o ang pagtigil ng pagkakalantad ng inductor mula sa kapaligiran) ay maaaring biglang humantong sa isang malakas na pagtaas sa plasma konsentrasyon ng gamot, na dati ay intensively metabolized. Ang isang halimbawa ay ang sitwasyon kapag ang mga naninigarilyo na nakasanayan sa patuloy na pagkonsumo ng kape ay malulutas na biglang huminto sa paninigarilyo, dahil sa kung saan ang aktibidad ng Cypeine ay nabawasan, at ang konsentrasyon ng caffeine ay nagdaragdag sa plasma ng dugo. Maaari itong palalain ang kalubhaan ng cancellation syndrome: sakit ng ulo at kaguluhan.
Bilang resulta ng isang pag-aaral na isinagawa noong 1991, natagpuan na ang isang baso ng juice ng grapefruit ay nagiging sanhi ng tatlong beses na pagtaas sa antas ng plasma ng Felodipine. Sa kasong ito, ang iba pang mga juice ay hindi naging sanhi ng katulad na epekto. Ipinapalagay na ang mga bahagi ng grapefruit - flavonids o furanocoumarine - sugpuin ang metabolismo ng Felodepin sa bituka na itinalaga ni Cytochrome Cyp 3a4.
Ang agham na nag-aaral sa genetically defined reaksyon ng katawan sa mga gamot ay naging tinatawag na pharmacoenomy mula kamakailan. Ang pag-unlad ng agham na ito ay magiging posible upang tumpak na mahulaan ang isang indibidwal na tugon sa isang tiyak na paggamot, pati na rin kilalanin ang mga pasyente na may mataas na panganib ng nakakalason reaksyon.
Cytochrome. |
Substrates para sa kung aling epekto |
Inhibitor. |
Inductor. |
Amitriptyline, caffeine, clomipramine, imipramine, clozapine, mexylene, estradiol, paracetamol, propranolol, taper, teofiline, r -valpharic |
Cimetidine, fluvoxamine, fluoroquinolone antibiotics (ciprofloxacin, norfloxacin), grapefruit juice |
Omeprazole, phenobarbital, phenytoin, polycyclic aromatic bicarbonates (tulad ng kebab), smoking cigarettes |
|
Diclofenac, indomethacin, losarytan, naproxen, phenytoin, pyroxikov, tolbatamad, s warfarin |
Amiodar, chloramphenicol, cimetidine, fluconazole, fluoxetine, isoniazid, omeprazole, serraline, sulfinpyrazone |
Rifampicin. |
|
Clomipramine, clozapine, diazepams, imipramine, lansoprazole, omeprazole, phenitoin, propranolol |
Fluoksetin, fluvoxamine, isoniazid, omeprazole, serraulin. |
Rifampicin. |
|
Amitriptyline, chlorpromazine, clomipramine, clozapine, codeine, desipramine, dextromethorphan, doxypin, fluoxetine, haloperidol, imipramine, labetalol, methadone, metoprolol, prosenamide, promethazine, conpaphenon, propranolol, thiuridazine, thymolol |
Amiodar, cimetidine, haloperidol, mibifradil, quinidine, conpaphenon, lahat ng serotonin reverse seizure inhibitors |
||
Caffeine, ethanol, paracetamol, theophylline. |
Cimetidine, disulphyram. |
Ethanol, isoniazid. |
|
Amiodarone, amitriptyline, atorvastatin, buprenorphine, carbamazepine, clarithromycin, clomipramine, clonazepam, cocaine, cortisol, cyclophosphamide, cyclosporine, dexamethasone, digitoxin, diltiazem, diazepam, doxorubicin, erythromycin, felodipine, fentanyl, imipramine, ketoconazole, loratadine, miconazole, midazolam, Nifedipin, estradiol, omeprazole, propapenon, county, simvastatin, teophylline, verapamil, vincristin, warfarin |
Amiodaron, cannabinoids, cimetidine, clarithromycin, clotrimazole, diltiazem, erythromycin, grapefruit juice, ketoconazole, metronidazole, miconazole |
Carbamazepine, glucocorticoids, phenytoin, rifampicin, sulfadymidine. |
